Une plateforme innovante de médecine de précision fonctionnelle en oncologie pédiatrique
Porté par le centre d’excellence en oncopédiatrie South-Rock récemment labellisé par l’INCa, un dispositif inédit en France voit le jour : une plateforme de médecine de précision fonctionnelle. Mise en place au Centre Léon Bérard à Lyon, avec le soutien des Hospices Civils de Lyon, elle incarne pleinement le continuum entre recherche et soins, au service d’une thérapie personnalisée des tumeurs infantiles.
Les limites de la médecine génomique en oncologie pédiatrique
La médecine de précision s’est initialement développée sur la base du séquençage génomique, une approche qui connait des succès notables en oncologie adulte. Le principe repose sur l’identification de mutations ciblables au sein du génome tumoral.
Chez l’adulte, les tumeurs accumulent de nombreuses altérations génétiques au cours du temps. Certaines d’entre elles activent des protéines pour lesquelles des traitements ciblés ont pu être développés. Cette stratégie a notamment conduit au déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025, dont l’objectif est de caractériser systématiquement le génome tumoral afin d’adapter les traitements aux anomalies identifiées.
En cancérologie pédiatrique, en revanche, cette approche se heurte à des obstacles majeurs. Les tumeurs de l’enfant présentent des profils génétiques spécifiques, marqués par un faible nombre de mutations, souvent non accessibles aux thérapies ciblées existantes. Pour dépasser ces contraintes, des stratégies complémentaires ont émergé, comme l’analyse du transcriptome, ou l’étude du méthylome pour intégrer des paramètres épigénétiques dans la prise de décision thérapeutique. Néanmoins, ces approches demeurent partielles et ne répondent pas toujours de manière optimale aux particularités biologiques des cancers pédiatriques.
Modéliser la tumeur pour mieux traiter l’enfant
Afin de relever ces défis, une plateforme de médecine de précision dédiée aux cancers pédiatriques a été développée au sein du Centre Léon Bérard. Elle repose sur le développement de protocoles de cultures précis et standardisés, basés sur la technologie « tumoroïdes », capables de reproduire avec fidélité les caractéristiques biologiques de la tumeur des jeunes patients, offrant ainsi la possibilité d’évaluer directement l’efficacité des stratégies thérapeutiques.
Le parcours débute à l’initiative d’oncopédiatres référents au Centre Léon Bérard, qui déclenchent la procédure de prélèvement. L’enjeu est d’intervenir dans des délais très courts, sur des échantillons particulièrement frais.
Les équipes chirurgicales et d’anatomopathologie des Hospices Civils de Lyon (HCL) prennent alors en charge l’enfant opéré. Le prélèvement est rapidement caractérisé sur le plan anatomopathologique, puis conditionné de manière à préserver la viabilité des cellules tumorales. Des ingénieurs dédiés sont ensuite mobilisés pour assurer la réception et l’acheminement de l’échantillon. Ils vérifient la conformité réglementaire du dossier et procèdent à l’anonymisation des informations avant leur intégration dans les bases de données de suivi.
Le prélèvement transite entre les centres de ressources biologiques des HCL et du Centre Léon Bérard, avant d’être remis en culture. Cette étape est réalisée dans un délai de deux à trois jours. La biopsie est ensuite cultivée dans un milieu reproduisant le microenvironnement de la tumeur, pour lui permettre de conserver ses caractéristiques moléculaires initiales.
Ces primocultures servent par la suite de support au test de différentes chimiothérapies et molécules thérapeutiques. L’efficacité de chaque traitement est évaluée afin d’établir un chimiogramme, définissant le profil de sensibilité de la tumeur aux différentes drogues disponibles en clinique. Ce résultat est transmis au service clinique dans un délai maximal de cinq jours.
Des modèles rigoureusement caractérisés
La robustesse des modèles de primocultures repose sur l’utilisation d’un protocole initialement validé pour dériver des tumoroïdes, via un ensemble de caractérisations approfondies. Sur le plan histologique, les anatomopathologistes s’assurent que l’architecture du tumoroïde est strictement comparable à celle de la tumeur du patient. L’analyse immunohistochimique permet ensuite de vérifier la présence et l’expression des mêmes marqueurs cliniques que ceux observés in situ. Ces évaluations sont complétées par un profilage moléculaire intégrant les analyses génétiques, transcriptomiques et du méthylome, systématiquement comparées aux données du patient afin de confirmer leur concordance. Enfin, des analyses en cellule unique permettent de s’assurer que le tumoroïde reproduit fidèlement l’hétérogénéité cellulaire de la tumeur d’origine.
Contrairement aux modèles tumoroïdes maintenus sur le long terme, les primocultures visent une expansion volontairement limitée du matériel biologique. L’objectif est de disposer rapidement d’un modèle fonctionnel permettant de tester une dizaine de molécules thérapeutiques, sans rechercher ni conservation prolongée ni amplification extensive.
Tester, prédire, traiter
À ce stade, la stratégie de la plateforme s’adresse principalement aux jeunes patientes et patients en situation de rechute, période durant laquelle les protocoles thérapeutiques peuvent être ajustés de manière plus personnalisée. Une évolution structurante du dispositif réside dans l’intégration d’un service bioinformatique, chargé de croiser les données issues des analyses omiques avec les résultats du chimiogramme. Cette approche vise à renforcer la rationalisation des recommandations thérapeutiques, en identifiant la molécule ou l’association de molécules la plus pertinente.
À plus long terme, l’objectif est de structurer un essai clinique à l’échelle européenne, en collaboration avec d’autres équipes développant des approches similaires. Cet essai viserait à démontrer le bénéfice de cette médecine de précision fonctionnelle par rapport aux stratégies de seconde ligne actuellement mises en œuvre.
Enfin, l’une des perspectives majeures est d’étendre cette approche dès le diagnostic initial. Il s’agirait de générer des tumoroïdes dès la prise en charge, de les exposer aux traitements administrés au patient – ou à des variantes thérapeutiques – afin de reproduire l’évolution tumorale et d’anticiper une éventuelle rechute. L’ambition est de pouvoir intervenir précocement, en adaptant la stratégie thérapeutique dès l’apparition de signes de repousse tumorale observés sur le modèle, avant toute manifestation clinique.
La force du collectif
La coordination de la plateforme est assurée par le Dr Pierre Leblond, Praticien Hospitalier au Centre Léon Bérard, et le Dr Marie Castets, directrice de recherche à l’INSERM et cheffe d’équipe au Centre Léon Bérard.
La conduite scientifique et clinique du projet repose sur une équipe pluridisciplinaire associant le Dr Laura Broutier, chercheuse au Centre Léon Bérard et experte en modélisation de tumoroïdes, le Dr Clémence Deligne, ingénieure de recherche au centre et en charge de la mise en œuvre expérimentale, le Dr Swann Meyer, ingénieur en bioinformatique, ainsi que les équipes cliniques du Centre Léon Bérard et des Hospices Civils de Lyon, et notamment les services des Pr Federico Di Rocco, David Meyronet et Frédérique Dijoud. Ensemble, ils et elles jouent un rôle déterminant dans la sélection des molécules à tester sur les tumoroïdes, en tenant compte du profil du patient, des caractéristiques biologiques de la maladie et des options thérapeutiques autorisées en seconde ligne.
La mise en synergie des expertises cliniques, de l’ingénierie et de la recherche fondamentale et translationnelle représente un prérequis indispensable au déploiement futur de la plateforme à l’échelle interrégionale.
Pour en savoir plus :
Centre Léon Bérard
Marie CASTETS
marie.castets@lyon.unicancer.fr